La República de la Gran Colombia, según su Ley Fundamental, integró a Venezuela con el Virreinato de Nueva Granada y la Provincia Libre de Guayaquil, a la que luego se uniría la Audiencia de Quito. El congreso elegido en Angostura se movió a Cúcuta, donde se sancionó la Constitución de Cúcuta en agosto de 1821, y en la que se definía la organización política de este Estado. Bolívar fue electo presidente por mayoría, y Francisco de Paula Santander fue hecho vicepresidente. Bolívar continuaría sus campañas de liberación por el sur, en la que propiciaría la liberación del Perú y la creación de Bolivia.

El nuevo Estado reguló sobre el comercio y las instituciones públicas, y también decretó la abolición de la esclavitud.[23] Pero la discrepancia entre bolivarianos (centralistas) y santanderistas (federalistas) tensionó el orden interno. Aunado a la crisis económica, la carente infraestructura, las diferencias idiosincráticas y de intereses, y el deseo de autonomía por parte de los venezolanos para con su territorio, germinó la secesión. La Cosiata de 1826, liderada por Páez, fraguó dicha inconformidad del departamento de Venezuela con el gobierno de Bogotá. Para aquietar la convulsión, Bolívar gobernó por decreto desde 1828, pero ello no impidió la separación de Venezuela, que se manifestó finalmente en noviembre de 1829. En mayo de 1830 se instaló el Congreso de Valencia (capital provisional del país con motivo del congreso) para tomar decisiones con respecto a los pasos a seguir por el Distrito de Venezuela en vista del creciente y continuo distanciamiento con el Gobierno Central. Ello terminó en la secesión de Venezuela de la Gran Colombia y el nacimiento del Estado de Venezuela, al adoptarse una nueva constitución.